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豪利777官网CAR-T细胞疗法的治疗方法
时间:2020-02-18 13:59

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  癌症病人因放、化疗导致的免疫系统功能低下,是导致病情复发的重要原因,也是困扰医学界的一大难题。CAR-T细胞疗法则是一种全新的生物免疫治疗方法。这种新的细胞免疫治疗模式通过提取患者体内T淋巴细胞,经过体外10至14天的培养改造,通过载体整合进入到正常T细胞基因序列,形成嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)。被重新编码的T细胞就能获得特异性识别和攻击杀伤肿瘤细胞的能力,尤其对白血病细胞有很强的识别能力,有如“细胞导弹”,能精确“点射”白血病细胞,但又不会伤及正常细胞。由于是诱导、激活自体细胞,因此该疗法没有通常放、化疗的毒副反应,也没有传统治疗中出现的耐药性。张曦说,运用此疗法,再配以科学、合理的临床措施与方法,就能为临床治愈白血病提供全新的途径。

  作为一种新兴的免疫疗法,CAR-T细胞疗法通过对患者自身的T细胞进行基因改造,来对抗疾病,目前主要用于治疗血液肿瘤,包括淋巴瘤和白血病。不过,在一项新的研究中,美国宾夕法尼亚大学的医学研究人员尝试用这种方法治疗另一种危及生命的疾病——心脏病。

  在美国,心脏病是导致死亡的主要原因,而过度的心肌纤维化是多种心脏疾病进展的重要因素。它发生在慢性炎症或心肌损伤后,此时心肌成纤维细胞(在心肌结构中起重要作用的细胞)被激活,并开始通过细胞外基质沉积重塑心肌。

  研究表明,去除活性化的心脏成纤维细胞可减少心脏僵硬,使心室更容易放松。然而,目前还没有直接针对过度纤维化的治疗方法,而且针对心脏顺应性受损患者,很少有干预措施显示出改善心脏功能和预后的能力。研究人员尝试使用CAR-T细胞疗法靶向并攻击导致纤维化的活性心肌成纤维细胞。

  首先,研究人员启动了一项基因概念验证实验,使用可以在心脏成纤维细胞上表达人工抗原(OVA)的小鼠。他们用药物模拟高血压性心脏病,这种疾病与左心室肥厚(心壁扩大或增厚)、收缩压和舒张功能障碍(心脏内和外泵血)以及广泛的心肌纤维化有关。

  为了有选择性地靶向表达心脏成纤维细胞的OVA蛋白,研究小组用基因工程改造的CD8+ T细胞治疗了一组小鼠,这些细胞表达了针对OVA蛋白肽的同源T细胞受体。在第四周,用改造的T细胞治疗的小鼠明显减少了心肌纤维化,而对照组小鼠仍有广泛的纤维化。

  在确定了这种方法的可行性之后,研究人员试图识别一种由激活的成纤维细胞特异性表达的蛋白,从而可对T细胞进行基因改造,使其识别和攻击该蛋白。利用RNA序列数据库,研究团队分析了心脏病患者的基因表达数据,并确定了攻击目标:成纤维细胞活化蛋白(FAP),一种细胞表面糖蛋白。

  然后,研究人员将工程化的FAP CAR T细胞在1周和2周时转移到小鼠体内,目的是瞄准并耗尽表达FAP的心脏成纤维细胞。在一个月内,研究人员发现,接受基因工程细胞治疗的小鼠的心肌纤维化显著减少,舒张和收缩功能也得到改善。

  研究结果表明,CAR-T细胞疗法有望扩展到癌症之外,作为一种有效的治疗心脏病的方法。不过,还需要进行更多的研究来确定FAP是否为最佳目标,并确保将安全风险降到最低。该研究发表在《自然》杂志上。

  宾夕法尼亚心血管研究教授Jonathan A. Epstein医学博士说:“CAR-T疗法利用患者自身细胞对抗癌症,堪称过去十年最有前途的研究突破。如今,利用这一技术来治疗(甚至有望逆转)加速心衰进展的疾病,同样值得期待。”

  截至目前,全球CAR-T疗法临床试验登记项目共834项,主要分布在美国(319项)和中国(280项,包括台湾4项),分别占试验总数的38.2%和33.6%。中国在CAR-T临床研究数量上与美国相差不大。

  目前,CAR-T疗法临床研究集中度很高,全球前十位的研究机构承担的临床试验占到了300例左右,其中宾夕法尼亚大学高居首位。

  中国的CAR-T临床研究虽然起步较晚,但入组人数更多,且更加激进。不过,由于美国已有2款CAR-T产品上市,相关临床试验有明确的参照物,相对而言更严谨规范。无论中美,CAR-T疗法在血液肿瘤方面的临床试验都是最多的,实体瘤其次,在靶点选择上也有较大差异。

  在非肿瘤领域,中美均有一些探索,比如,中国有艾滋病和自体免疫性疾病方面的CAR-T临床研究。我们也期待前文所述治疗心脏病的CAR-T疗法,能早日进入临床研究,造福心脏病患者。